생산과정에서 생물학적 의약품의 안정성 문제와 해결책

최근에는 생명공학 의약품, 특히 단클론 의약품이 점차 신약 연구개발의 주체가 되고 있습니다. 그러나 단백질 생물학적 제제는 일반적으로 구조가 복잡하고 불안정한 문제, 특히 생산 과정에서 다양한 불안정한 요인으로 인해 생물학적 제제의 분해 및 불활성화를 초래하는 문제를 안고 있습니다. 생물학적 의약품의 제조 공정은 종종 생합성(미생물 발효/세포 배양 등) 원료 정제 및 정제(크로마토그래피 정제, 바이러스 제거 등)와 제조 공정(조제 구성, 무균 여과, 충진, 동결 등)을 통해 매우 복잡합니다. -건조 및 램프 검사) 및 기타 생산, 보관, 운송 및 기타 링크. 따라서 이러한 불안정성 문제를 해결하는 것이 생물학적 의약품을 임상에 성공적으로 적용하기 위한 열쇠입니다. 이 기사에서는 생물학적 의약품 생산의 분해 방식을 요약하고 해당 솔루션을 제시했습니다.

 

생물학적 기술(재조합 DNA 기술, 림프구 하이브리도마 기술, 파지 디스플레이 기술 등)과 인간 유전체학의 발전으로 생명공학 의약품(생물의학, 바이오치료제, 생물학, 바이오의약품), 특히 단클론 의약품이 점차 주류가 되어가고 있다. 신약 연구 및 개발에 관한 것입니다. 최근에는 세계 10대 베스트셀러 처방의약품 중 생물의약품이 80%를 차지했으며, 전체 제약분야에서 차지하는 비중도 해마다 증가하고 있다. 화학적 합성을 기반으로 하는 전통적인 저분자 의약품과 비교하여, 생물학적 의약품은 주로 생명공학 방법, 특히 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조 및 생산되는데, 이는 고활성, 고특이성 및 저독성의 특징을 가지며, 전통적인 저분자 의약품이 해결하지 못하는 많은 의학적 문제를 해결합니다. 의약품은 해결할 수 없기 때문에 생명을 구하고 환자의 삶의 질을 향상시키는 데 점점 더 중요한 역할을 하고 있습니다.

그러나 생물학적 의약품의 개발은 많은 기술적 과제에 직면해 있습니다. 첫째, 바이오의약품은 구조와 구성요소가 매우 복잡한 생체거대분자(상대분자량은 보통 5x103~2x105)입니다. 1차 구조, 즉 아미노산 서열 외에도 생물학적 의약품은 일반적으로 생물학적 활성의 기초가 되는 복잡한 상위 구조(예: 2차, 3차 또는 4차 구조)를 가지고 있습니다.

 

동시에 번역 후 변형, 효소 가수분해 및 화학적 분해와 같은 요인으로 인해 일반적인 생물학적 의약품은 수백만 개 이상의 분자를 포함하는 매우 복잡한 혼합물입니다. 둘째, 생물학적 의약품은 불안정하고 화학적, 물리적 분해가 발생하기 쉽습니다. 화학적 분해는 공유 결합의 파괴 및 형성을 수반하는 반면, 물리적 분해는 생물학적 의약품에 고유하며 공유 결합 변화를 수반하지 않지만 주로 물리적 흡착(소수성 표면에 대한), 변성, 해중합, 응집, 침전. 이러한 분해는 생물학적 활동에 영향을 미칠 뿐만 아니라 많은 안전 문제를 일으킬 수도 있습니다. 둘째, 저분자 의약품과 달리 거의 모든 생물학적 의약품은 잠재적인 면역원성, 즉 신체를 자극하여 특정 항체를 형성하거나 림프구를 감작시키는 능력을 가지고 있습니다.

 

생물학적 의약품 자체의 구조 외에도 면역원성은 생물학적 의약품, 특히 고분자 및 단백질 입자의 안정성과 밀접한 관련이 있으며, 이는 신체를 자극하여 투명한 의약품에 대한 해당 항체를 형성하기 쉽고 의약품의 효능에 영향을 미칩니다. 교차 반응으로 인해 인체의 내인성 단백질을 중화시킬 수 있습니다. 예를 들어, 인간 에리스로포이에틴(EprexR) 치료를 사용할 때 생성되는 항체는 단백질 의약품을 중화시킬 뿐만 아니라 인간 내인성 단백질과 결합하여 이를 비활성화시켜 환자의 순수 적혈구 재생 장애를 초래합니다. 면역 반응은 또한 과민반응을 유발할 수 있으며, 이는 심각한 경우 환자의 생명을 위태롭게 할 수도 있습니다.

생물의약품 생산 과정에서 발생하는 일부 미묘한 변화(형태 등)는 기존 분석 기술로는 생산 과정이나 단기 보관 과정에서 관찰하기 어려울 수 있지만, 장기 보관 공정의 안정성에 영향을 미칠 수 있어, 제품의 최종 품질에 더 큰 영향을 미칩니다. 생산 시설, 원자재, 포장재의 품질은 물론 직원의 교육 및 운영도 제품 품질에 큰 영향을 미칩니다. 이 기사에서는 생산 과정에서 생물의약품의 안정성에 영향을 미치는 일반적인 문제를 요약하고 해당 솔루션을 제시합니다.

 

01 생물의약품 제조공정

생물의약품의 제조과정은 매우 복잡하다. 생합성부터 최종 포장, 임상 준비까지 일반적으로 생합성(예: 미생물 발효/세포 배양), 원료 정제, 정제(예: 크로마토그래피 정제, 바이러스 제거) 및 준비를 포함한 다양한 생산, 보관 및 운송 단계를 거쳐야 합니다. 공정(예: 준비 구성, 무균 여과, 충전, 동결 건조 및 램프 검사). 가장 널리 사용되는 항체 생물학적 의약품을 예로 들면, 일반적인 생산 절차에는 다음 단계가 포함됩니다. 첫째, 합리적인 성장 환경에서 세포주를 녹이고 점진적으로 확장하여 최종적으로 생산 요구를 충족시킵니다.

 

In the cell culture process, the environment of biologic medicines including cells, various proteolytic enzymes, nutrients and dissolved oxygen, etc., usually need to be maintained at a relatively high temperature (>지금까지 충분한 단백질 합성 및 세포외 분비가 이루어질 때까지 30도) 및 중성 pH 조건에서 10일 이상. 생물의약품 합성 후 원심분리 또는 여과를 통해 불용성 세포 잔여물을 제거한 후 친화성 단백질 A 크로마토그래피(단백질 A 크로마토그래피), 양이온 교환 크로마토그래피, 음이온 교환 등 여러 크로마토그래피 컬럼을 통해 생물의약품이 포함된 상등액을 정제합니다. 크로마토그래피를 통해 바이러스가 제거되고 비활성화됩니다.

정제 후 생물학적 제제는 한외여과 또는 삼출을 통해 적절한 완충액으로 대체되고 의약 물질에 저장되거나 최종 제제 구성 요소에 추가될 때 최종 벌크 형태로 저장됩니다. 완제품은 다양한 내부 포장재(용기마개)에 충진하여 얻거나, 동결건조 처리를 거쳐 동결건조분말로 제조됩니다. 단백질은 생산과정 전반에 걸쳐 낮은 pH, 높은 염도, 동결융해, 빛, 진동, 전단, 다양한 (소수성) 표면 등 다양한 파괴인자를 겪게 되며, 이로 인해 단백질의 구조적 변화나 분해가 일어날 수 있으며, 이로 인해 생물학적 의약품의 품질에 영향을 미치며, 각 단계는 그에 따른 분해를 방지하거나 줄이기 위해 최적화될 수 있습니다.

 

02 미생물 발효/세포배양 중 생물학적 제제의 분해 및 제어

미생물 발효/세포배양 공정은 이에 의해 발현되는 단백질 의약품의 안정성에 영향을 미칠 수 있으나, 미생물 발효/세포배양 공정에서 생물의약품의 안정성에 대한 보고는 거의 없거나 이 문제에 대해 충분한 관심을 받지 못하고 있다. 이러한 현상의 주된 이유는 미생물 발효 L-세포 배양 과정에서 미생물/세포 성장 및 발현량에 대한 적절한 조건에 더 많은 주의를 기울이고 일부 분해 산물은 추후 정제를 통해 제거될 수 있기 때문일 수 있습니다. 분해로 인한 단백질 손실은 부적절한 단백질 발현으로 인해 발생하는 것으로 간주됩니다.

 

생물의약품 개발의 QbD 원칙과 FDA와 같은 관련 지침에 따라 제품 관련 불순물은 생산 최전선에서 가장 잘 억제된 다음 정제 및 기타 공정을 통해 제거됩니다. 효과적인 제거 방법이 없는 경우, 불순물이 의약품의 안전성과 유효성에 큰 영향을 미치지 않는다는 점을 입증할 필요가 있으나, 이를 위해서는 추가적인 연구가 많이 필요하며, 미비로 인해 일부 불확실성이 발생할 위험이 있습니다. 표적 연구. 따라서 선호되는 전략은 소스에서 이러한 분해를 억제하는 것을 고려하는 것입니다.

미생물 발효/세포 배양 중 단백질 분해를 일으키는 요인은 여러 가지가 있는데, 첫 번째는 고온, 중성 pH, 용존 산소, 염 이온 강도 등과 같은 환경적 요인입니다. 세포 배양 온도는 일반적인 보관보다 훨씬 높습니다. 온도(예: 2~8도)이며 대부분의 화학 반응과 마찬가지로 온도가 높을수록 단백질 분해가 빨라집니다. 중성 pH에서는 단클론 항체를 포함한 많은 단백질이 응집 및 탈아미드화되기 쉽습니다. 용존 산소 농도가 낮아지면 단백질 이황화 결합 쌍이 불완전해질 수 있습니다.

 

또한 금속 이온(예: 구리 이온), 아미노산(예: 시스테인) 등과 같은 배지 구성 요소도 생물학적 의약품의 품질, 특히 이황화 결합의 형성 및 교환에 영향을 미칩니다. 최적화된 세포 배양 조건은 단백질 안정성을 향상시킬 수 있지만 모든 프로세스는 효과적이고 작동 가능해야 합니다. 많은 단백질의 발현 조건이 단백질의 안정성과 충돌할 수 있으므로, 특히 미생물 발효/세포 배양 조건의 변화는 표적 단백질의 발현 수준, 세포 성장, 공정 관련 불순물 및 글리코실화 수준에 영향을 미칠 수 있습니다. 이때 종합적인 고려와 최적화가 필요하다.

 

03 정제 및 제균/탈바이러스 중 생화학물질의 분해 및 제어

3.1 정제

The purification process is usually used to remove impurities and improve the purity of the medicine, but the conditions of some purification processes are relatively intense and the protein may be degraded. For example, protein A affinity chromatography used to purify monoclonal antibodies usually requires elution under acidic conditions (such as pH 3 to 4), however, some monoclonal antibodies are sensitive to acid, resulting in reduced or lost biologic activity. For example, the anti-CD52 monoclonal antibody alemtu-zumab (Campath) aggregated in >단백질 A 크로마토그래피로 정제한 후 25%. 이러한 산에 민감한 단백질의 경우 용출 시간을 최소화해야 하며, 용출 후 시간이 지나면 용출이 중화되거나 더 낮은 온도에서 용출되어야 합니다. 또한 최적화된 완충 시스템(예: 아르기닌 첨가)을 사용하면 응집 생성을 크게 억제하고 항체 회수율을 향상시킬 수 있습니다.

 

이온 교환 크로마토그래피에서는 더 높은 농도의 염(예: 염화나트륨 및 아세트산 나트륨)을 사용하고 용액의 pH를 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피에 적합하도록 조정하는 동시에 이러한 조건이 충족되도록 해야 하는 경우가 많습니다. 단백질의 품질에는 영향을 미치지 않습니다. 일부 단클론 항체는 고염분에 더 민감하며 유백색 및 입자와 같은 단백질 응집체를 형성하는 경향이 있습니다. 우리는 고염 대신 히스티딘을 완충제로 사용하는 용출이 이러한 응집 반응을 효과적으로 억제할 수 있음을 발견했습니다(데이터는 공개되지 않음).

소수성 교환 크로마토그래피에서는 소수성과 이동상의 친화력에 의해 단백질이 분리되며, 소수성 표면에 쉽게 흡착되어 변성됩니다. 그러나 유기 용매를 사용하여 단백질을 용출해야 하는 역상 크로마토그래피에 비해 훨씬 온화합니다. 시료 용액이나 이동상에 아르기닌을 첨가하는 방법도 단백질 회수율을 향상시키는 데 사용될 수 있습니다.

 

3.2 바이러스 살균/제거

생물학적 의약품은 주사 경로로 투여해야 하기 때문에 주로 물리적 제거, 화학적 불활성화 등을 포함하는 멸균, 바이러스 제거 등도 바이오의약품에 필요한 과정이다. 물리적 제거는 물리적 수단을 사용하여 생물학적 의약품에서 박테리아나 바이러스를 분리하는 것으로, 주요 방법으로는 막 여과/나노여과 및 크로마토그래피가 있습니다. 화학적 불활성화란 주로 계면활성제 사용, 가열, 산 처리, UV/Y선 처리 등 화학적 방법으로 박테리아나 바이러스를 불활성화하는 것입니다.

Sterilization by heat treatment means that the solution is heated to 60 ℃ for 10 h. When sterilizing by heat treatment, it is necessary to pay attention to whether the target protein can withstand the conditions. If the melting temperature (Tm) of human blood albumin is close to 60 ℃, it is generally necessary to add some protective agents, such as sodium caprylate and acetyltryptophan, to raise the Tm to >열처리 멸균 전 70도. 동시에, 일부 잡다한 단백질, 특히 용융 온도가 낮은 미량의 잡다한 단백질의 영향에 주의를 기울여야 하며, 이러한 불순물이 분해된 후 형성된 입자는 단백질 응집을 위한 핵 생성 사이트가 되어 응집을 가속화합니다. 표적 단백질. 용액에 자당이 포함되어 있는 경우 자당은 고온 조건에서 가수분해되어 포도당과 과당을 형성하기 쉽고, 이 두 환원당은 단백질의 유리 아미노기와 메일라드 반응을 일으켜 과당을 분해한다는 점도 고려해야 합니다. 생물학적 의약품.

방사선에 의한 살균을 위해서는 활성산소에 의한 단백질의 화학적, 물리적 분해에 주의할 필요가 있으며, 일반적으로 단백질을 보호하기 위해 일부 활성산소 제거제를 첨가해야 합니다.

 

3.3 동결-해동

동결-해동은 생산 과정의 여러 단계에서의 대기 과정이나 장소 변경/이전 등 생물학적 의약품 생산에 필요한 과정이며, 원액의 장기 보관을 위한 일반적인 방법이기도 합니다. . 또한, 완제품을 운송하거나 환자가 집에서 사용할 때 우발적인 동결-융해가 발생할 수도 있습니다. 일부 단백질은 동결-해동에 매우 민감하며, 특히 적합한 보호제가 없을 경우 단백질 불활성화를 쉽게 일으킬 수 있습니다. 따라서 동결-해동 실험 역시 제제처방 심사에 있어서 필수적인 부분이다.

단백질의 동결-융해 파괴 메커니즘은 다음과 같다. 첫째, 동결 시 형성된 얼음물 표면은 단백질 변성의 중요한 원인이며, 이러한 표면에 단백질이 흡착되어 변성 및 응집되는 경향이 있다. 둘째, 동결과정에서 많은 양의 물이 얼음이 된 후 남아있는 용질과 단백질 자체의 농도가 급격히 증가하게 되는데, 단백질 농도가 높을수록 분자간 충돌이 일어날 확률이 높아지며 형성이 더욱 심각해진다. 집계의.

 

단백질 분해의 반응 메커니즘에 따라 동결-해동에 의한 단백질 분해를 억제하는 방법은 다양합니다. 예를 들어 여덟 번째 얼음물 제제(폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 등)는 얼음물의 표면으로 인한 분해를 억제한다. 열역학적 안정성(단백질을 자연 상태로 유지)은 용액의 pH와 이온 강도를 조정하고 부형제/보호제를 추가하여 증가합니다.

생물학적 의약품 스톡을 장기간 보관하려면 일반적으로 매우 낮은 운동성(동적 안정성)을 보장하기 위해 단백질을 최대 냉동 농축액의 유리 전이 온도(T') 미만으로 유지해야 합니다. 예를 들어, 보호제로 자당을 함유한 단백질 용액은 T'가 약 -30도이므로 -40도 이하의 온도에서 보관해야 합니다.

 

동결-해동 속도는 생물학적 의약품의 안정성에도 영향을 미칩니다. 동결이 너무 느리면 장기간 고농도 상태에서 단백질이 더 쉽게 분해됩니다. 반대로, 매우 빠른 조건(예: -80 도)에서는 다량의 얼음물 표면이 형성될 수 있으며, 이 역시 표면으로 인한 열화를 유발합니다. 녹는 속도도 매우 중요합니다. 녹는 속도가 느리면(예: 4도) 얼음물 표면에 녹은 물의 재결정화로 인해 추가 손상이 발생합니다. 따라서 생산 과정에서는 일반적으로 흐르는 물을 사용하여 녹는 속도를 높이는 등 냉동 제품을 가능한 한 빠른 속도로 녹이는 것이 좋습니다.

또한, 냉동 과정에서 얼음이 형성되고 용해도가 감소하여 일부 용질이 결정화됩니다. 가장 일반적인 것은 인산이수소나트륨과 비교하여 인산나트륨 완충액이며, 인산이수소나트륨의 용해도는 온도에 매우 민감하며, 저온 조건에서는 첫 번째 침전이 발생하여 용액의 pH가 최대 3~3으로 감소합니다. 4 단위, 이때 산에 민감한 단백질이 분해되기 쉽습니다. 아포네오카르지노스타틴 및 포도상구균 뉴클레아제와 같은 다중 하위단위 구조를 가진 일부 단백질은 온도가 감소함에 따라 하위단위 연결의 소수성 작용이 감소하기 때문에 낮은 온도 변성을 갖습니다.

 

3.4 여과/한외여과

단백질 용액을 위한 막 여과에는 멸균 여과, 나노 여과 및 한외여과/삼출이라는 세 가지 주요 유형이 있습니다. 살균 여과는 주로 최종 제품 충전 전에 사용되는 불용성 입자 및 박테리아를 제거하는 데 사용됩니다. 나노여과는 주로 바이러스를 제거하는 데 사용됩니다. 한외여과/삼출은 정제된 시료를 최종 제제의 완충액으로 대체하여 농축하는 데 주로 사용되며, 용액의 pH를 조정하기 위해 단백질 용액에 강알칼리 또는 강산을 직접 첨가하는 것을 피하고 기타 첨가물을 첨가하지 않습니다. 고체 부형제는 국소적인 열 방출을 유발하고 단백질의 안정성에 영향을 미칠 수 있습니다.

그러나 막 여과 자체는 단백질에 어느 정도 영향을 미치게 되며, 단백질과 여과막 사이의 상호 작용으로 인해 원액 내 단백질 농도가 감소하고 단백질이 변성될 수 있어 단백질 농도가 낮은 의약품에 더 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 일반적으로 단백질과 여과막 사이, 단백질과 단백질 사이의 상호작용은 계면활성제를 첨가함으로써 감소될 수 있습니다. 또한 일부 품질이 낮은 필터 자체는 일부 입자를 떨어뜨려 단백질 응집의 핵 생성 지점이 되어 단백질 응집을 가속화합니다. 고품질 필터 멤브레인을 선택하는 것이 중요합니다.

 

한외여과 공정에서는 Donnan 효과도 고려해야 합니다. Donnan 효과는 막 여과 과정에서 고분자(예: 단백질 거대분자)가 막에 갇히게 되고, 용액 내에서 반대 전하를 띠는 전해질이 상호 전하 인력으로 인해 고분자 주변에 더 많이 모여서 한외여과 과정에서는 여과막이 완전히 투과되지 못하여 농도가 증가하게 됩니다. 기존의 항체는 한외여과액에서 양전하를 띠므로 음이온 전해질이 항체로 풍부해지고 농도가 증가합니다.

일반적으로 초기 완충액 농도가 낮을수록, 한외여과 후 단백질 농도가 높을수록 Daunan 효과가 더욱 명백해지고 완충액의 pH에 ​​미치는 영향이 더욱 커집니다. 히스티딘이 함유된 완충액의 경우 한외여과를 통해 항체의약품을 농축할 때 pH 값이 상승하게 되며, 심지어 제제의 pH 값도 품질관리 기준을 초과하여 부적격 제품이 됩니다.

 

04 완제의약품 제조과정에서의 생물의약품 분해 및 관리

4.1 구성 및 혼합

생산 공정에서는 관련된 생물학적 의약품의 크기가 크기 때문에 국소 단백질이나 부형제 농도가 너무 높거나 용액 pH 및 이온 강도의 변화로 인해 단백질 변성이 발생할 수 있는 등 준비 구성 및 혼합 작업이 매우 중요합니다. 또는 강수량. 생산 중 기계식 교반기의 유형, 크기, 혼합 속도 및 시간은 생물학적 의약품의 안정성에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어 혼합 속도가 너무 높아 단백질 응집이 가속화될 수 있습니다. 따라서 균일한 혼합을 달성한다는 전제하에 이러한 매개변수를 최대한 최적화하는 것이 필요합니다.

 

4.2 충전

생물학적 의약품은 주로 펌핑 과정에서 발생하는 전단력과 일부 침전물로 인한 분해와 같은 기계적 힘으로 인해 충전 과정에서 변성 및 응집이 발생하기 쉽습니다. 피스톤 펌프의 스테인리스 스틸이 일부 나노입자를 침전시켜 항체 응집의 핵 생성 지점이 되는 것으로 보고되었습니다. 충전 과정에서 생성된 작은 기포는 기액 표면의 단백질을 변성시킬 수 있으며, 작은 기포는 깨졌을 때 자유 라디칼 및/또는 국부적인 열 변화를 생성하여 단백질 변성을 유발할 수 있습니다.

 

4.3 동결건조

생물학적 제제에서는 액상 제제를 사용하는 경향이 있는데, 그 이유는 액상 제제가 비용, 공정 단순성, 환자 편의성 측면에서 동결건조 제제에 비해 상당한 이점을 갖기 때문입니다. 그러나 일부 단백질은 수용액에서 매우 불안정하며, 제제 최적화 후에도 충분한 안정성을 얻지 못한 경우에는 동결건조 제제의 사용을 고려해야 합니다. 동결건조 과정은 많은 파괴 요인을 형성하며, 첫 번째는 이전에 자세히 설명한 동결 과정의 파괴 요인입니다.

또한, 단백질은 건조한 조건에서 분해 요인에 직면할 수도 있습니다. 예를 들어, 단백질 표면의 수화층은 단백질의 안정성에 매우 중요합니다. Hageman은 단백질의 표면에는 단백질의 구조를 유지하는 데 매우 중요한 수분이 약 7% 포함되어 있으며, 동결건조 후 수분 함량은 일반적으로 1%~2%이므로 물의 역할을 대체하려면 다른 물질이 필요하다고 제안했습니다. 탈수 중. 따라서 올바른 처방과 동결건조 공정을 선택하는 것이 매우 중요합니다. 일반적으로 수크로스, 트레할로스와 같은 이당류는 수소결합 공여체로서 상대적으로 효과적인 역할을 할 수 있는 반면, 고분자 화합물은 입체 효과로 인해 물 대체물 역할을 효과적으로 수행하지 못하는 것으로 알려져 있습니다.

 

또한, 동결건조 수분 함량(예: 1%~2%) 조절을 전제로 자당과 트레할로스는 높은 Tg를 갖는 무정형 분말을 형성할 수 있어 전체 시스템이 고체 상태로 유지될 수 있고, 장기간 보관 시 물리적, 화학적 분해를 억제합니다. 그러나 글루카곤 등 폴리펩타이드 생물의약품의 경우 상대적으로 고정된 고수준 구조를 갖고 있지 않기 때문에 수소결합 역할을 할 수 없는 하이드록시에틸전분과 같은 고분자당도 해조당처럼 높은 보호 효과를 나타낼 수 있다. 최근 아미노산을 새로운 생물의약품으로 활용하는 동결건조 보호제, 특히 아르기닌을 단독으로 사용하거나 자당과 혼합하여 동결 및 동결건조 조건에서 단백질의 안정성을 보호하는데 매우 효과적으로 사용할 수 있다는 것이 보고되었다.

 

05 생물의약품의 보관, 운송, 사용 중 분해 및 관리

단백질은 보관, 운송 및 사용 과정에서 보관 및 운송 중 단기적인 온도 변화, 운송 진동 또는 운송 및 사용 중 가벼운 손상과 같은 다양한 분해 조건을 경험하게 되며 이는 단백질 품질에 더 큰 영향을 미칠 수 있습니다. . 바이오의약품과 백신의 경우 콜드체인 운송은 제품 품질을 보장하는 핵심 요소입니다. 최근 몇 년간 중국에서는 2010년 산시성 백신 사건, 2016년 산둥성 불법 백신 사건 등 여러 차례 백신 안전사고가 발생했다. 이들 사건은 모두 백신의 부적절한 보관과 운송, 그리고 이로 인한 잠재적인 의약품 안전 위험과 관련이 있다. 그들은 사회 전체의 큰 관심을 불러일으켰습니다. 따라서 보관, 운송, 사용 과정에 대한 관리와 통제를 강화하는 것은 생물학적 의약품의 안전한 적용을 보장하는 중요한 연결고리입니다.

 

06 결론

생물학적 의약품은 매우 취약한 분자이므로 제품의 품질은 생산 공정과 밀접한 관련이 있습니다. 생산 과정에서 다양한 화학적, 물리적 분해가 일어나기 쉽고, 특히 생물의약품 고분자의 물리적 분해는 다양한 물리적 또는 기계적 조건에서 발생할 수 있어 저분자의약품의 경험을 생물의약품에 직접 적용할 수는 없다.

생물의약품 용액을 교반속도가 너무 빠른 믹서로 혼합하거나 강산이나 알칼리를 직접 사용하여 용액의 pH를 조정하거나 단백질 용액에 고체 부형제를 직접 첨가하는 등 생산 과정에서 극단적인 조건을 피해야 합니다. 디졸브. 단기적으로는 검출 가능한 효과를 나타내지 않더라도 생물학적 의약품의 국소적인 정상적인 미세 구조에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 구조적 변화는 장기간 보관하는 동안 증폭되어 궁극적으로 제품의 품질에 영향을 미칠 수 있습니다.

필요한 경우 재고 또는 완제품에 대한 가속 및 강제 분해 안정성 테스트를 사용하여 다양한 생산 공정 또는 보호제의 비교 평가를 가속화할 수 있습니다. 이러한 분해 산물은 완제품에 남아 결국 환자에게 사용되어 안전성, 유효성 및 면역원성 문제를 야기하므로 정제 및 충전 중에 이러한 분해 산물에 특별한 주의를 기울여야 합니다.

어떤 의미에서 바이오의약품의 생산 공정은 품질을 결정하며, 이를 위해서는 최종 제품이 환자에게 안전하고 효과적으로 적용될 수 있도록 생산 공정 전반에 걸쳐 이러한 분자의 분해 메커니즘을 분석하고 분해 가능성을 억제해야 합니다.

 

가이들링 소개

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