ADC 의약품 제조 준비 과정 개요

세계보건기구(WHO) 산하 국제암연구소(IARC)가 최근 발표한 2020년 전 세계 암 부담 데이터에 따르면 중국은 진정한 '암 국가'가 됐다.

 

2020년 전 세계 신규 암 발병 건수는 1,929만 건에 달할 것으로 예상되며, 그 중 중국 신규 암 환자는 457만 명, 남성은 248만 명, 여성은 209만 명으로 전 세계 암 발병률의 23.7%를 차지할 것으로 예상된다. 새로운 암 사례는 전 세계의 새로운 암 사례 수를 훨씬 초과합니다. 2020년 전 세계 암 사망자는 996만 명으로 보고되었으며, 그 중 300만 명은 중국에서 발생했으며, 남성은 182만 명, 여성은 118만 명으로 전 세계 암 사망자의 30%를 차지했습니다.

 

2040년에는 전 세계적으로 암 부담이 2020년 대비 50% 증가할 것으로 예상되며, 인구 고령화로 인해 신규 암 발병 건수도 약 3천만 건에 달할 것으로 예상됩니다.

 

이병률과 사망률이 매우 높은 상황에서, 종양 치료의 현재 단계를 개선하고 환자의 생존 기간을 연장할 수 있는 효과적인 항종양제의 개발이 시급히 필요하며, 이제 전 세계 신약 개발자들의 주요 목표 중 하나가 되었습니다. 지난 수십 년 동안 표적 치료법은 통제된 치유 효능과 안전성으로 인해 연구자들로부터 점점 더 많은 관심을 받아왔습니다. 신체의 면역 체계에 자연적으로 존재하는 항체와 항체 약물은 자연스럽게 연구 핫스팟 중 하나가 되었습니다. 최근 몇 년 동안 전 세계 의약품 판매 목록을 보면 항체 결합 의약품은 매우 빠른 속도로 발전하고 있어 시장 전망이 매우 밝습니다.

 

항체 결합 약물(ADC)은 링커를 통해 생물학적 활성 소분자 세포독성 부하와 항체를 연결하는 매우 효과적인 새로운 유형의 바이오의약품으로, 최근 몇 년 동안 종양학에서 빠르게 발전하는 약물 종류 중 하나이며 현재는 항암제 연구개발에 뜨거운 방향을 제시하며 종양 치료의 새로운 장을 열었습니다.

 

그 중 항체는 높은 특이도로 종양 항원을 인식할 수 있으며, 정맥 투여 후 약물은 혈액 순환을 통해 종양 조직에 분포되어 종양 표면 항원과 결합합니다. ADC와 항원의 복합체는 세포내이입(endocytosis)을 거쳐 소분자 세포독성 부하를 내부화합니다. 종양 세포로 운반되어 리소좀으로 운반되어 매우 효율적이고 활성인 형태로 방출되며, 이는 DNA 손상 또는 미세소관 합성 억제를 통해 암세포의 세포사멸을 유도합니다. 단일클론항체 약물의 높은 표적화와 종양 조직에서의 높은 세포독성 활성이라는 두 가지 장점으로 인해 ADC 약물은 종양 세포를 효율적으로 죽이고 손상시킬 수 있으며 화학요법 약물보다 부작용이 낮고 기존 항체 종양 약물보다 효능이 우수합니다. 최근 몇 년 동안 종양 혁신 약물 연구 및 개발의 핫스팟입니다.

 

ADC 약물 제조 공정

 

ADC 생산 및 준비 과정은 복잡하며, 서로 다른 결합 방법 및 과정에 따라 전체 과정은 대략 3단계, 즉 단클론 항체 생산, 세포독성 약물/링커 생산, ADC 스톡 용액 및 준비 생산으로 나눌 수 있습니다.

 

단일클론 항체 생산: 항체 분자는 ADC 약물의 핵심 구성 요소이며, 그 활성은 약물의 효능에 매우 중요합니다. 생산 과정에서는 먼저 항체 분자를 활성화해야 합니다. 활성화제(예: 설포네이트) 사용이나 재조합 항체 공학 기술과 같은 화학적 방법은 일반적으로 항체 분자의 특정 기능 그룹을 링커 또는 독소와 결합하는 데 사용됩니다. 활성화된 항체 분자는 반응성이 더 높고 표적 항원에 특이적으로 결합할 수 있습니다.

 

세포독성 약물/링커 생산: 링커-독소를 항체에 결합시키는 것은 ADC 약물 준비의 주요 단계 중 하나입니다. 링커는 항체를 독소 분자(일반적으로 친화력이 높고 안정성이 높으며 독성이 낮은 화합물)에 연결하는 화학 물질입니다. 독소 분자는 표적 세포를 죽이거나 성장을 억제하는 데 사용됩니다. 링커의 가교 역할을 통해 항체와 독소 분자가 결합되어 ADC 약물의 활성 성분을 형성합니다. 약물 로딩량, 약물 로딩 분포 방식 등 주요 품질 특성을 결정하는 커플링 반응 전략 및 프로세스는 ADC 약물의 효과 및 안전성과 직접적인 관련이 있습니다. 이상적인 ADC 커플링 전략 또는 기술은 다음과 같은 특성을 가져야 합니다. A. 항체와 소분자의 결합 부분에 있는 화학 결합 또는 그룹은 순환계에서 안정성을 보장할 수 있을 만큼 충분히 안정적이어야 합니다. B. 커플링 부위는 항체의 기능, 특히 표적 항원에 대한 결합의 특이성과 높은 친화성을 방해하지 않습니다. 다. 커플링 과정에 수반되는 반응은 충분히 선택적이고 반응성이 있어야 하며, 동시에 약물 로딩 및 약물 로딩 분포를 제어하기 쉬워야 한다.

 

현재 ADC 결합 기술은 일반적으로 두 가지 범주로 분류될 수 있습니다. 하나는 항체 서열 내 자연적으로 반응하는 아미노산 잔기(예: 표면 라이신의 측쇄 아미노 그룹과 사슬간 이황화 결합의 절약 그룹)를 사용하여 매개되는 커플링 기술(비사이트 특이적 커플링)입니다. 감소), 현재 시판 중인 13종의 ADC 약물에 채택됨; 또 다른 유형의 커플링 기술은 화학적 변형, 유전공학 기술 또는 효소 변형을 통해 항체의 특정 부위에 반응기를 도입한 후 독소 저분자와 결합하여 부위 특이적 커플링 기술(표적 커플링)을 실현하는 것입니다. . 이러한 기술에는 조작된 시스테인 부위 삽입, 비천연 아미노산 부위 삽입, 효소 매개 및 N-글리코실화 매개 커플링 등이 포함됩니다.

 

ADC 스톡 및 제제 생산: ADC 약물 제제의 마지막 단계는 ADC 스톡 및 제제 생산을 수행하는 것입니다. 정제 단계에서는 결합되지 않은 항체, 링커, 독소 분자뿐만 아니라 반응 과정에서 생성된 불순물과 부산물도 제거합니다. 정제 공정에서는 일반적으로 다양한 크로마토그래피 기술(예: 겔 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 등)과 여과 기술(예: 한외여과, 나노여과 등)을 사용합니다. 정제 후 필요한 ADC 약물은 순도가 높고 불순물이 낮은 것이 특징이며 임상 치료 요구를 충족할 수 있습니다.

 

ADC 약물 생산 및 준비의 흐름도에서 볼 수 있듯이, 단일클론 항체의 준비, 부하의 결합, ADC 원액의 생산 및 준비 등 모두 막 여과 기술로 완료되어야 합니다( 발효액의 정화, 완충액 교체, 한외여과 침투 및 무균 여과 등).

 

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